ИИ впервые спроектировал работающие ферменты с нуля: RFdiffusion2 создал белки, способные ускорять химические реакции
Лучшие варианты показали высокую активность без последующей доработки в лаборатории
Учёные Вашингтонского университета, Института физики белков и ETH Zurich использовали RFdiffusion2 для создания работающих цинк-зависимых металлогидролаз — ферментов, в активном центре которых ион цинка помогает разрывать химические связи.
В отличие от подходов, начинающихся с поиска подходящего белкового каркаса, исследователи задали системе геометрию нужного активного центра, рассчитанную методами квантовой химии. RFdiffusion2 на этой основе генерировал белковые каркасы, способные сформировать заданную структуру активного центра, причём исследователям не требовалось заранее указывать положение каждого каталитического остатка и координаты белкового остова. Затем кандидатов отобрали вычислительными методами, синтезировали и проверили экспериментально.
Изображение сгенерировано: Nano Banana
В первой серии из 96 вариантов наиболее активный фермент ZETA_1 показал каталитическую эффективность 16 000 М-1·с-1. Во второй серии из ещё 96 конструкций 3 фермента продемонстрировали более высокую активность — до 53 000 М-1·с-1. Для одного из вариантов также зафиксирована скорость до 1,5 реакции в секунду. Структурный анализ ведущего дизайна показал близкое соответствие между экспериментальной кристаллической структурой белка и рассчитанной моделью.
Ключевым результатом стало именно экспериментальное подтверждение каталитической активности: разработанные белки не только соответствовали компьютерным моделям, но и действительно ускоряли выбранные химические реакции. При этом созданные ферменты не проходили направленную эволюцию — серию последовательных мутаций и отборов, которую обычно используют для повышения активности искусственно спроектированных белков.
Авторы подчёркивают, что речь пока что не идёт о готовых лекарствах или промышленных ферментах. Активность измерялась для выбранных субстратов и в конкретных условиях, поэтому для практического применения ещё потребуется отдельно проверить стабильность, специфичность, технологичность производства и работу белков в реальных системах.
Результат демонстрирует другой принцип: квантово-химическое описание активного центра можно использовать как исходную точку для генеративного проектирования белка, после чего сразу переходить к лабораторной проверке полученных конструкций.