Учёные нашли механизм, из-за которого разрушаются клетки мозга при болезни Паркинсона
Токсичный альфа-синуклеин нарушает работу ключевого канала доставки белков, из-за чего нейроны теряют способность перерабатывать клеточный «мусор»
Учёные лаборатории Тофариса Оксфордского университета выяснили, как токсичные формы альфа-синуклеина повреждают нервные клетки при болезни Паркинсона. Они обнаружили взаимодействие патологического белка с Sec61A — ключевой частью клеточного канала, через который синтезированные белки попадают во внутриклеточную систему их обработки и транспортировки.
При связывании с альфа-синуклеином Sec61A хуже выполняет функцию транслокатора — «шлюза» для перемещения белковых цепей через мембрану эндоплазматического ретикулума. В результате нарушается синтез и доставка ряда белков, необходимых для работы клеточных органелл.
Среди них — белки, которые участвуют в работе лизосом — клеточных структур, которые расщепляют «отходы» и повреждённые компоненты. При нарушении их доставки лизосомы хуже закисляются и теряют часть способности перерабатывать клеточный мусор. В нейронах с патологическим альфа-синуклеином также увеличивалось выделение этого белка во внеклеточных везикулах — небольших мембранных частицах, которые клетки выбрасывают во внешнюю среду.
Схема эксперимента и результаты исследования взаимодействия альфа-синуклеина с другими белками в дофаминергических нейронах человека. Учёные наблюдали накопление патологического альфа-синуклеина и обнаружили связанные с ним белки, в том числе участвующие в переносе белков в эндоплазматический ретикулум и работе протеасом.
Работу проводили на нервных клетках мозга, которые производят и используют дофамин, полученных из стволовых клеток человека [iPSC, клеток, перепрограммированных в состояние, позволяющее получать разные типы тканей]. Команда использовала несколько моделей патологии, включая утроение гена SNCA, кодирующего альфа-синуклеин, и мутацию A53T. Взаимодействие патологического белка с Sec61A также обнаружили в образцах мозга умерших пациентов с болезнью Паркинсона.
Нарушение работы эндоплазматического ретикулума не сопровождалось обычной реакцией на накопление неправильно свернутых белков — так называемым ответом на стресс эндоплазматического ретикулума. Вместо этого в нейронах усиливалась модификация белков UFM1, участвующая в удалении остановившихся рибосом и незавершённых белковых цепей (UFMylation).
Снижение уровня альфа-синуклеина с помощью CRISPR-интерференции (метода подавления активности выбранного гена) улучшило доставку белков через Sec61A. Похожий эффект получили с помощью ролипрама и тадалафила — препаратов, которые в использованных моделях активировали протеасомную систему, отвечающую за разрушение ненужных или повреждённых белков.
Профессор Джордж Тофарис (George Tofaris) сообщил, что усиление собственной системы очистки белков помогло обратить обнаруженные нарушения в человеческих нейронах. Он отметил, что до проверки такого подхода на пациентах потребуются дополнительные исследования. Авторы также отметили, что полученные результаты нужно проверить на других формах болезни Паркинсона и разных типах нервных клеток.