Каждую букву ДНК известнейшего вируса мутировали по отдельности — четверть смертельных мутаций не смог объяснить даже ИИ
Биологи совершили первый в истории систематический мутагенез целого генома: почти каждый из 5386 нуклеотидов фага ΦX174 — вируса, чей геном первым в мире секвенировали в 1970-х, первым синтезировали химически в 2000-х и первым спроектировали с помощью ИИ — изменили по одному. Команда Бена Ленера из Института Сенгера в Великобритании создала более 44 000 вариантов, проверив все возможные замены отдельных нуклеотидов и аминокислот.
Первый в истории систематический мутагенез целого генома из 44 000 вариантов фага ΦX174 показал, что наука до сих пор не понимает, почему сотни изменений убивают вирус
Мутантов культивировали вместе с бактерией кишечной палочки (Escherichia coli) в течение 80 минут — время двух-трёх инфекционных циклов. Выжившие и размножившиеся варианты считались успешными, а те, чьи мутации оказались вредными, погибали. Итог конкурентного эксперимента, расшифрованный секвенированием ДНК, преподнёс сюрприз: половина однонуклеотидных замен и 60% аминокислотных замен оказались вредными — гораздо больше, чем ожидалось.
При этом несколько мутаций дополнительно повысили приспособленность вируса, который десятилетиями считался полностью оптимизированным для лабораторных условий.
Источник изображения: Laguna Design / SPL
Из вредных аминокислотных мутаций примерно половина, предположительно, нарушила взаимодействия с другими белками — как фага, так и хозяйского организма. Ещё четверть затронула аминокислоты, глубоко погружённые в структуру белка, что могло подорвать его целостность. Но оставшаяся четверть — сотни мутаций — осталась полной загадкой.
«Даже в этой супер-изученной системе мы не способны объяснить, почему четверть мутаций убивает вирус», — констатировал Ленер.
Передовые ИИ-модели для биологии, показавшие многообещающие результаты в предсказании вредных мутаций человека, не справились с прогнозированием эффектов в фаге. Для авторов это подчёркивает критическую нехватку качественных экспериментальных данных для обучения биологических ИИ-инструментов — даже самый изученный вирус на планете продолжает преподносить сюрпризы.